與此同時，江北之日軍迫近漢口。
沿大別山進軍的日軍，企圖佔武勝關以西，截斷襄花公路。此時，武漢已陷入日軍三面合圍的態勢。
本來，蔣介石與陳誠見日軍來勢凶猛計劃武漢守到8月底即行撤退，後因日軍久戰疲憊，補給運輸困難，食品、軍需不足，兵力一時補充不上，被我軍所阻，武漢撤退延至9月底，後再拖至雙十節，最後，國民政府軍事委員會鑑於日軍三面包圍了武漢，於是10月21日，被迫決定放棄武漢。
蔣介石在放棄武漢一個月之後的10月31日，發表了《為**退出武漢告全**民書》為其放棄武漢尋找理由：
“……保衛武漢之軍事，其主要意義原在於阻滯敵軍西進，消耗敵軍實力，準備後方交通，運積必要武器，遷移我東南與中部之工業，以進行西北、西南之建設。……
“今者，我中部工業及東南人力、物力多已移植於西南諸省，西部之開發與交通建設已達初步基礎；此後抗戰乃可實施全面之戰爭，而不爭區區之點線。……故我守衛武漢之務已畢，目的已達。……吾同胞應知此次兵力之轉移，不僅為我國積極進取、轉守為攻之轉機，且為徹底抗戰、轉敗為勝之樞紐。……”
陳誠對武漢會戰總結如下：
一、擴散了戰場，打下了長期抗戰的基礎。
二、爭取外翼，避免被敵殲滅。
三、敵傷亡10萬餘人。
四、敵人防守線愈為延長。
五、迫敵達不到其戰略頂點，速決企圖破滅。
這個總結實則是為被迫放棄武漢辯解。
10月31日，陳誠在高階將領會議上，就決定今後方針作了講話：
“國策既定，舉國一致，無論任何黨派、任何內閣、任何個人莫不皆然。在這種情況下，我們亦只有絕對同心，共同一致對倭作戰，以爭取全民族的生存，絕對不可再有什麼思想主張的歧異與利害意氣的爭執……對倭作戰，必須實行消耗戰與持久戰，換句話說，就是要有拼命的奮鬥犧牲和長期的奮鬥犧牲……以軍事論，目前雖以戰略關係，對於一二陣地略有移動，但就全域性言，並不得認為失敗，此一二陣地之動似乎對敵方有利，但敵人為此而耗費之代價如何？又與彼所預期之速戰速決相去幾何？我敢相信，只要我們繼續如此地堅持著、拖延著，拖到一年半載，3年5年的時候，敵人實力耗盡，經濟潰崩，國本動搖，這樣敵人就一定要在我們面前屈膝的。所以實行持久戰與消耗戰，為能克敵殲敵，此實必我對倭作戰的鐵則。我們全體官兵，以及全國民眾，都是炎黃一脈的後裔。頂天立地的男兒，遇著現在這樣報國的好機會，一定能夠團結一體，百折不撓!”
第九戰區司令長官、湖北省政府主席、軍事委員會政治部部長陳誠所講的這番話，是對蔣介石當日(10月31日)發表的《為**退出武漢告全**民書》的詮解與發揮。
蔣介石在這天的日記中，對“自動放棄武漢”的意義說得很清楚，只是他對敵軍心理的推測“若其要求和平，則我軍自動放棄，反能促其覺悟”，“使其不敢有所要挾”云云，這只不過是一廂情願的幻想而已。日軍並未因武漢的放棄而停止進攻與“要挾”。
11月25日，蔣介石在南嶽統帥部召開軍事會議。對“七七”盧溝橋事變到武漢會戰的第一期抗戰進行了總結，也對第二期抗戰提出了設想。
蔣介石認為：第一期抗戰雖然喪失了很多土地，戰役上失敗了，但戰略上卻是勝利的、成功的，使敵陷於不能自拔的泥淖中。對第二期抗戰，他提出：
“第二期抗戰就是轉守為攻，轉敗為勝的時候。”
可惜的是，第二期抗戰，蔣介石卻執行了消極抗日，積極**方針，致使他所提出的“轉守為攻”的設想，始終未能實現。
對敵行動，切不可留有餘地，對敵態度，亦不可稍有消極緩和之意，必須堅定、簡單、明白，而示我對和戰一定之限度則幾矣!否則，無異示弱，則敗亡矣!
武漢之爆烈破壞，不僅使其一無所得，失其攻漢之目的；且示我同歸於盡之決心。
10月24日，蔣介石擬暫留武漢，繼續指揮，因宋美齡和幕僚們的一再苦諫，於當晚(24日)蔣偕夫人宋美齡自武漢飛往湖南衡陽之北的南嶽，因飛機迷失方向，又轉回漢口，次日(25日)凌晨4時，換乘飛機再度出發，始抵南嶽。
10月25日，敵攻黃陂，威脅武漢，我守軍在武漢外圍的九宮山、慕阜山、廬山、大別山等地，以數十萬重兵給來犯之敵予以迎頭痛擊。同時我集中空中主力，阻敵艦西侵，晝夜轟炸敵艦，擊沉敵艦12艘，傷29艘。在保衛武漢的空戰中，援華的蘇聯志願航空隊做出了很大的貢獻。我海軍艦艇也與敵血戰到底，其中“中山艦”在金口與敵機戰鬥中，尤為英勇。在15架敵機輪番轟炸下，中山艦用艦炮一直與敵進行激烈戰鬥。艦長薩師俊腿被炸斷，血流如注，仍堅持不下火線，用手緊抱鐵柱繼續指揮，全艦將士，同仇敵愾，視死如歸，直到中山艦下沉，全部英勇殉國。
10月25日，放棄漢口，隨之放棄漢陽、武昌。
10月25日，蔣介石從南嶽電令留駐武漢部隊在撤離武漢之前，將武漢戰備設施破壞，以免資敵。武漢經過兩天的燃燒，留駐部隊在完成任務後撤退。
武漢會戰，大小戰鬥數百次，斃傷日寇20多萬人。這次會戰歷時4個月，雙方參戰人數多，戰域廣，是抗戰以來(亦是以後)最大的一次戰役。日軍雖然佔據九省通衢、中原重鎮武漢，但其速戰速決以使國民政府屈服的計劃未能實現。
從“七七”盧溝橋事變到武漢會戰的15個月期間，由於國共合作，抗日民族統一戰線的建立，蔣介石領導對日抗戰總的說來是比較積極的，其政策重點是放在“戰”上。這一時期是全**民抗戰的**。
為了推動蔣介石抗戰，增強兩黨的合作，中國**也做出蘊藻浜了巨大的努力。在武漢會戰期間，周恩來帶給蔣介石一封**的親筆信。信中內容如下：
“介石先生惠鑑：恩來諸同志回延安，稱述先生盛德、欽佩無既。先生領導全民族進行空前偉大的革命戰爭，凡在國人、無不崇仰。十五個月之抗戰，愈挫愈奮，再接再厲，雖頑寇尚未戢其凶鋒，然勝利之始基，業已奠定，前途之光明、希望無窮。抗戰形勢，有漸次進入一新階段之趨勢，一方面將更加困難，然一方面必更加進步。必須實行團結全民、鞏固與擴大抗日陣線，堅持持久戰爭，動員新生力量，克服困難，準備反攻。在此過程中，敵人必利用歐洲事變與吾國弱點，策勸各種不利於吾國統一團結之破壞陰謀。因此，同人認為此時期中之統一團結，此任何時期為重要，唯有各黨各派及全國人民克盡最善之努力，在先生統一領導之下，嚴防與擊破敵人破壞陰謀，清洗國人之悲觀情緒，提高民族覺悟及勝利信心，並施行新階段中必要的戰時政策，方能達到停止敵人之進攻，準備戰爭反擊之目的。因武漢緊張，故欲恩來同志不待會議**六屆六中全會。完畢，即行返漢，晉謁先生，商承一切。未盡之意，概括恩來面陳。澤東堅決相信國共兩黨之長期團結，必能支援長期戰爭。敵雖凶頑，終必失敗。四萬萬五千萬人之中華民族，終必能於長期的艱苦奮鬥中克服困難，準備力量，實行反攻，驅除頑寇，而使自己雄立於東亞。此心此志，知先生必有同感也。專此布臆，敬祝健康並致民族革命之禮。**謹啟。民國二十七年九月二十九日。”《蔣總統祕錄》第一冊，第71頁。
在保衛武漢期間，各黨各派也都竭盡全力。宋美齡領導成立的“新運婦女指導委員會”，在武漢舉辦戰時婦女幹部訓練班。參加訓練班的婦女幹部，在抗戰中作了許多有益婦女兒童工作。當時幫助訓練婦女幹部的有鄧穎超、吳貽芳、劉清揚等同志。馮玉祥夫人李德全也投入其中工作。
這時，全**民形成了積極抗戰的局面，出現了生氣勃勃的新氣象。
人生實一大冒險，無此冒險性即無人生矣。
蔣介石是一個大冒險家。在這裡業經他慷慨坦白地承認了!
上星期處理廣州失守重案之後，不料又有長沙失火重案之處理。……南北奔走，難關重重，何日得已!但只要所發生不測之困難皆能為我所克服，則勝利更近矣!
武漢失守後，日軍主力一路沿粵漢線繼續南進。
11月11日，日軍進入湖南北部，接著攻佔岳陽，進逼長沙。蔣介石以為日軍必奪取長沙，在長沙的一次會議上說：“火車和火車頭都向西南退，把鐵路都擠滿了怎麼辦？都燒掉了算了。”
11月12日，蔣介石在這種“焦土戰術”思想指導下，令侍從室主任林蔚電令湖南省主席張治中：
“長沙如失陷，務將全城焚燬，望事前要密準備，勿誤!”
當日(11月12日)，張治中和長沙警備司令酆悌奉命決定，由警備第二團團長徐鬢為放火總指揮，以3人為1組，共編100組，計300人，等日軍進攻長沙時，就執行放火計劃。徐鬢在奉命後，通知部屬：如聞警報或看見一處起火即可放火。
馮玉祥聽說要實行“焦土戰術”，很不贊成，見到蔣介石問他：反攻時，我們自己住什麼地方，蔣回答：“這也是很要緊的”，表示同意馮玉祥的意見。
不料，當天晚上，剛好南門外的傷兵醫院不慎失火，警備團士兵誤認為是放火訊號，於是放火組在全市放起火來。
由於政府當局事先未向市民預告，再加上沒有疏散措施，一夜之間，大火吞沒了整個長沙城，直到14日大火方熄滅，全市房屋燒燬了三分之二，無數人家被毀，有2萬名傷病士兵和老弱病殘市民葬身火海。實際上，日軍並沒有進攻長沙。長沙大火，引起中外譴責。
11月16日晚，蔣介石從南嶽山中親自來長沙視察火情，只見全市一片焦土瓦礫，市民怨聲載道。蔣介石聲言要“徹查肇事禍首”。
11月20日，國民政府宣佈：
“長沙警備司令酆悌、警備第2團團長徐鬢誤信謠言，驚慌躁切，辱職殃民，罪無可遁；省會警察局長文重孚未奉命令放棄職守；皆處死刑。湖南省政府張治中用人失察，防範疏忽，革職留用；責成善後以觀後效。”
這便是“長沙大火”之真相，蔣介石不能說沒有罪責，更不能說這是“所發生不測之困難”。
長沙大火，後來也曾被和日軍勾結的汪精衛之流借題發揮作為攻擊蔣介石的口實。
蔣介石面臨武漢失守，廣州失陷，長沙大火，再加上汪派與日勾結……確實是“南北奔走，難關重重”，弄得他焦頭爛額。不過他還算比較清醒，對勝利仍存信心。