光緒臨朝親政後，五十五歲的慈禧，表面退居頤和園頤養天年，實則權勢依舊，裁決政事，一如既往。她一方面處處限制光緒的權利，國家重要大事都要秉承她的懿旨去辦理；一方面又透過自己的侄女——隆裕皇后及親信太監李連英等人，暗中監視光緒的行蹤。並規定：光緒每隔一日，必須親往頤和園向她彙報政務，聽候訓示。以致光緒經常披著星星來，頭頂月亮去，飽受奔波，遇有重大事情，更得隨時請示，名為皇帝，實為傀儡。光緒的政治抱負不能得以實現，日久天長，精神更加抑鬱，情志愈益不暢，舊病不去，又添新愁。
從“脈案”看，在相當一段時間內，光緒體質雖未見好，遺精及腰背痠沉等病仍在繼續，但診病和吃藥的次數卻相對減少。這主要是光緒力圖在政治上有所作為，以挽救他那岌岌可危的政權，整日忙於政務，關注政治改革，另外，還要隨時應付慈禧的訓斥，一時無暇顧及診病吃藥。
疾病纏身的光緒親政後的第一件大事，就是遭逢日本侵略朝鮮，進而侵略中國。光緒帝違背母后之意，決心援朝抗日，但腐敗的體制導致戰爭失敗，被迫簽定《馬關條約》，失地賠款，這雖使他受到重大打擊，加深了“母子”的不和，但也激發他力圖改革政治，富國強兵的雄心。光緒帝在康有為、梁啟超等人的影響下，在珍妃的積極支援下，於光緒二十四年四月二十三日(1898年6月11日)，頒佈“明定國是詔”，宣佈變法，強調博採西學，推行新政，授予康有為“專摺奏事”特權。那些守舊的親貴重臣害怕光緒皇帝在改革政治中觸動他們的地位，紛紛投靠慈禧並竭力挑撥他們“母子”的關係。慈禧也深恐光緒改革的成功會影響到她的獨裁。這樣朝臣內出現了“後黨”與“帝黨”（又稱“清流黨”)，雙方展開了激烈的鬥爭。
光緒親政的十年，是他與慈禧進行政治和權利鬥爭的十年，從中日甲午戰爭到戊戌變法運動，雙方矛盾日益尖銳化。光緒二十四年七月二十九日，光緒帝到頤和園見慈禧太后，同時，光緒帝於八月二日還有一道密諭給林旭，讓他轉告康有為迅速離京。林旭將兩道密諭同時轉給康有為、譚嗣同等人，大家看了十分感動，但都束手無策，最後也覺得只有拉袁世凱，由譚嗣同出面請袁世凱，馬上舉兵，先殺掉榮祿，回兵包圍頤和園。
在以慈禧為首的守舊勢力的反對和鎮壓下，變法運動最終失敗，康有為、梁啟超出逃，譚嗣同等“戊戌六君子”遇害，光緒本人亦被軟禁在中南海瀛臺，他的政治生涯實際上到此已經結束。此後，光緒度過了十年沒有人身自由的囚徒生活。
他雖然名義上仍保持著皇帝的名位，但實際已沒有了皇帝的權力。戊戌變法失敗後，慈禧又將光緒摯愛的珍妃囚禁在鍾粹宮後北三所，並且給她立下了一條規矩，今後不許覲見皇上。
光緒被囚禁在瀛臺後，慈禧太后曾欲廢之而另立他人。光緒也知其用心，日夜擔驚受怕。後來由於種種原因，此舉雖未能實現，可光緒也難脫囚禁之牢籠。明知岌岌可危，亦只有坐以待斃，心中十分憂傷。他曾仰天長嘆：真不如漢獻帝也！因而病勢日漸加重，自不待言。
光緒二十六年七月二十一日(1900年8月15日)，八國聯軍入侵北京。慈禧太后倉惶出逃。相傳臨行前還不忘處置珍妃，令太監崔玉貴把珍妃推到寧壽宮外的井中害死。當光緒得知珍妃的死訊後，精神徹底崩潰，舊病復發，日趨沉重，再也無法康復。由此可見，從光緒自幼多病，到青年以後的病情逐步加重，都與他的政治處境和精神生活密切相關。可見慈禧的長期壓制和打擊，是光緒致病的重要原因，不過，無論光緒究竟死於何因，都與他在清廷遭受的控制與打擊，在精神與意志上受到的壓制與摧殘，在身心上經受的折磨，甚至其骨肉親情也被拆散有著直接的聯絡。真可謂，光緒一生沒有過上一天舒心的日子。其實，這也就是他多病纏身的根源。因此可以認為，年輕的光緒之死，與慈禧控制下的清王朝黑暗腐敗密切相關。
如果說光緒入宮為帝，是出於一種政治需要，那麼他的死去，也未必不是清廷政治腐敗的必然。