因為蜀地動亂，桓溫刺殺的計劃就暫時緩下了。桓溫出鎮荊州後，打算西伐佔踞巴蜀的成漢政權，以建立功勳。而當時的成漢正日漸衰微，皇帝李勢更是荒**無道。江夏相袁喬對此極力贊同，建議桓溫率領一萬精兵輕軍速進，直攻成都。同時，他認為北方的後趙政權不敢趁機進犯，以打消桓溫的顧慮。桓溫遂決定伐蜀。
十一月，桓溫上疏朝廷，請求伐蜀，但未等朝廷回覆，便與徵虜將軍桓玄、輔國將軍桓偉率軍西進。他命袁喬率二千人為前鋒。朝廷得知後，憂慮不已，認為他兵力過少，又深入險要偏遠的蜀地，擔心他最終會兵敗而回。唯有王凝之認為桓溫必能滅蜀。
二月，桓溫兵至青衣。李勢命將領李福、昝堅率大軍趕赴合水，以抵禦晉軍。漢軍諸將欲在江南設伏，昝堅卻從江北鴛鴦琦渡江，向犍為開進，結果與晉軍異道而行。同年三月，桓溫兵至彭模，留下參軍周楚、孫盛看守輜重，自己親率步兵直趨成都。李福回軍襲擊彭模，被孫盛等人擊退。而桓溫則三戰三勝，擊敗李權等部漢軍，進逼至成都城下。
昝堅趕到犍為，未遇晉軍，便從沙頭津渡江還軍，卻得知晉軍已攻至成都城外十里陌，因此不戰自潰。李勢只得集結所有兵力，在成都城外的笮橋與晉軍決戰。當時戰況慘烈，晉軍前鋒失利，參軍龔護戰死，漢軍的箭矢甚至射到了桓溫的馬前。諸將皆懼，意欲退兵，而鼓吏卻在這時誤擊前進鼓。桓玄乘勢督促軍士奮戰，終於反敗為勝，大敗漢軍。桓溫趁勝攻入成都，並焚燬小城。李勢乘夜逃走，遠遁九十里，最終決定投降。桓溫接受投降，將李勢送往建康。成漢政權至此滅亡。
桓溫平蜀後，在當地舉任賢能，援引賢才為己用，將成漢舊臣王誓、王瑜、鄧定、常璩等人闢為參軍，成功安撫蜀地。但王誓、鄧定不久便舉兵叛亂，最終都被晉軍討平。桓溫在蜀地留駐一個月，便班師返回江陵。朝廷封賞平蜀之功，欲封桓溫為豫章郡公，卻被丞相謝安等大臣極力勸止。最終，桓溫被封為徵西大將軍、大司馬。他的權勢在朝廷中又上了一個檔次
。
平蜀之戰使得桓溫聲名大振，朝廷忌憚不已，擔心他日後難以控制。會稽王只得讓揚州刺史庾翼參與朝政，以期能對桓溫有所抑制。桓溫雖有不滿，但因熟知庾翼為人，知其難有作為，對此並不擔心。當時，桓溫治下有八州之地，自行招募軍卒、調配資源，逐漸形成半獨立狀態，漸露不臣之心。朝廷對他已不能徵調如意，但求羈縻而已。因國中無事，君臣尚能相安。
後趙皇帝石虎病死，北方形勢大亂。桓溫立刻上疏朝廷，請求北伐，但卻始終未得回覆。十二月，桓溫再次“拜表輒行”，率五萬大軍順流而下，至武昌而止。朝廷為此驚恐不安，庾翼也打算辭官避讓。會稽王親自寫信給桓溫，極力勸阻，終使桓溫率軍還鎮，返回荊州。後來，朝廷又拜桓溫為公，被桓溫拒絕。
此後兩年間，殷浩數次北伐，欲進據洛陽，修復園陵，但卻屢次戰敗。軍需物資更被掠奪殆盡，朝野怨恨不已。正月，桓溫上奏朝廷，列舉殷浩罪狀，迫使朝廷將殷浩廢為庶人。從此，朝廷內外大權盡歸桓溫，朝中已無人再能阻止桓溫北伐。
桓溫滅蜀，在東晉屬於特大新聞，轟動了全國。桓溫當然成了焦點人物，原來並沒有絕對把握的“千里歷險記”，被吹得神乎其神。伐蜀途中，桓溫的船隊經過三峽。長江沿岸是密密的叢林，許多猿猴來回穿梭，在這個天堂裡自由自在地玩樂。船隊靠岸時，有個士兵無聊，到樹林裡抓到一隻小猴子，帶到了船上，當作寵物。軍隊再次啟程，士兵們逗逗猴子，不時開心大笑，枯燥乏味的漫長旅途多了一些快樂。這時，大家看到，一隻猴子沿著懸崖跟著船隊奔跑，一路哀嚎，船上的小猴子看到它後也是不停啼叫。
士兵們漸漸明白，它們可能是對母子。母親對兒子放心不下，才一直跟隨。但大家並沒有把小猴子放走，船隊一直走了上百里路，懸崖上的母猴悲鳴之聲不斷，突然跳到船上，氣絕身亡。船上的小猴子撲到屍體前，傷心痛哭。有人剖開母猴的肚子，發現它的腸子已經斷成一截一截的了，士兵們猜測它是傷心欲絕，以致肝腸
俱裂。這就是成語“肝腸寸斷”的由來。桓溫聽說軍中還有這樣殘忍的人，非常氣憤。把那個抓猴子計程車兵狠狠地打了一頓，然後把他攆走了。桓溫和公主關係平淡桓溫出身於桓氏大族，長得不一定帥，但氣度偉岸、談吐不凡，很有男人的味道。許多名士對他交口稱譽，所以在一幫少年公子中很有名氣。
當他報了殺父之仇後，更是名聲大振。皇帝也覺得好奇，親自接見了他，大為賞識。不僅讓他襲了父親的爵位，封他為琅琊太守，還把姐姐南康公主許配給了他，桓溫就成了皇帝的姐夫。皇帝和庾文君有兩兒一女。女兒就是南康公主司馬興男。她還有一個同父異母的妹妹，廬陵公主，嫁給了劉惔。司馬興男這個名字男人味很足，實際上她可能就是個女漢子，桓溫和她似乎不怎麼來電。
桓溫有個兄弟叫謝奕，就是謝安的哥哥。兩個人從穿開襠褲時就認識，感情非同一般。雖然是上下級的關係，但並沒有尊卑之分，謝奕對桓溫一向沒大沒小。到桓溫那裡做客，頭巾戴得很隨便，長嘯高歌，和在自己家中一樣。桓溫回到府上，謝奕經常跑過來，和他一起喝酒。謝奕喝醉了就發酒瘋，亂跳亂舞，頭巾歪了，衣衫不整。越喝越要喝，還要桓溫陪他。桓溫並不生氣，但他是辦大事的，哪有這個空閒時間。惹不起、躲得起。一聽說他要來，趕緊躲到南康公主的房裡。謝奕沒辦法進去，只好跑到桓溫客廳裡，另找一個衛兵喝酒，自嘲說：“失一老兵，得一老兵。”沒想到後來會發生那樣的事情，讓多麼要好的兩兄弟變成這樣。對於大族、高官來說，稱呼“老兵”是極不尊重的，但也透露出他倆關係的親密。
後來，桓溫屢屢採用這個辦法。公主一看到桓溫進來，幽怨地說：要不是這個**的謝奕，我怎麼能見到我的郎君啊。說明桓溫去她房裡很少，兩人平平淡淡。桓溫有了一個絕色“小三”平定蜀國後，桓溫找到了真正的**。
李勢投降被送到建康，桓溫在尋找戰利品時，發現了一個絕世美女，就是李勢的妹妹。天姿國色讓桓溫一見傾心，立即納她為妾。
（本章完）