1861年11月2日，慈禧在以奕䜣為首的貴族、官僚和帝國主義的支援下發動北京政變，從載垣、端華、肅順等8位贊襄政務王大臣手中奪取政權，以垂簾聽政的名義登上了統治者的寶座。但是，鞏固政權比奪取政權要困難得多。為了維持統治，她作出了一系列重大的決策。其中，最值得注意的是對政敵的處理和清理獄訟。
北京政變後，載垣、端華、肅順被革去爵職，拿交宗人府，會同大學士、九卿、翰、詹、科、道定擬罪名，照大逆律凌遲處死。慈禧將載垣、端華兩位親王改為賜令自盡。端華之弟肅順改為斬立決。其餘5人，原擬革職，發往新疆效力贖罪。因為景壽是道光皇帝的女婿，奕䜣的姐夫，慈禧對他的處分改為革職，仍留公爵並額駙品級，免其發遣。除穆蔭照原擬革職，發往軍臺效力贖罪外，匡源、杜翰、焦佑瀛均改為革職，免其發遣。
查辦載垣、端華、肅順黨羽時，僅將尚書陳孚恩、侍郎劉琨、黃宗漢、成琦、太僕寺卿德克津泰、候補京堂富績6人革職。後來，從查抄肅順家產中發現陳孚恩親筆書信多封，並有曖昧不明之語。於是，查抄陳孚恩的家產，並照刑部所擬罪名，將陳孚恩發往新疆效力贖罪。但是，從查抄肅順家產中發現的賬目、書信，還涉及許多中央和地方官員。如果一一查辦，勢必株連甚眾。為了表示自己“寬厚和平”，使這些官員放下包袱，慈禧諭令議政王、軍機大臣，將此次查抄肅順家產內賬目、書信，“即在軍機處公所公同監視焚燬，毋庸呈覽。”總之，這一大的政變，處理得十分圓滿。原8位顧命贊襄政務王大臣，處死3人，處分5人；與其關係密切的處理了陳孚恩等6人，太監5人，共計19人。這與肅順辦理的戊午科場案動輒處分牽連數百人，不可同日而語。政變從發動到處理完畢，也只有一個月時間。時間之短促，也是令人吃驚。以上事實說明，慈禧是寬厚的。但是，在另一方面，她又十分殘忍。她依靠曾國藩的湘軍，李鴻章的淮軍，先後鎮壓了太平天國、捻軍以及回民和苗民起義。1864年7月19日，湘軍攻破太平天國的首都天京（今南京）的時候，分段搜殺，三日之間，殺害太平軍將士十餘萬人，“秦淮河屍首如麻”。
革新與守舊19世紀60至90年代，清王朝的一部分中央和地方官員主張學習西方近代的科學技術，訓練新軍，購買槍炮、軍艦，發展中國的軍事工業和民用工業，以達到富國強兵的目的。他們的代表人物，在中央有奕?、文祥，在地方有曾國藩、李鴻章、左宗棠、張之洞。儘管他們的改革沒有觸及封建專制的政治制度和社會制度，但是，在頑固派看來，卻是“用夷變夏”，違背了祖宗成法和聖賢古訓。所以，洋務運動一開始，就遭到頑固派的堅決反對。在洋務派與頑固派的鬥爭中，慈禧熟悉政治手腕玩起了平衡策略，一方面，支援以奕?為首的洋務派，另一方面，又扶植頑固派以牽制洋務派。
1866年12月，奕䜣奏請在同文館內添設分館，招收科舉出身的人員學習天文、數學。大學士倭仁親自出馬，上書慈禧，堅決反對。他認為，讓科舉出身的人員向外國人學習天文、數學是斯文掃地。他聲稱，中國之大，不愁沒有人才，只要多方訪求，一定可以找到精通天文、數學的人，為什麼一定向外國人學習呢！慈禧讓他保舉幾名精通天文、數學的人才，並由他負責選定地方辦一個天文數學館與同文館分館互相砥礪。他只好承認實無可保之人。慈禧又讓他到主持洋務的總理事務衙門行走。倭仁一向痛恨洋務，現在要他去辦洋務，感到是對自己侮辱，再三推辭，慈禧卻不肯收回成命，弄得這位頑固派的代表人物十分難堪。他到上書房給同治帝講課，有所感觸，不禁流下了眼淚。倭仁最後以養病為理由，奏請開缺。經慈禧批准，免去他的一切職務。
中日甲午戰爭失敗後，帝國主義掀起了瓜分中國的熱潮，民族危機空前嚴重。在維新派的影響下，光緒銳意變法。變法和反變法的鬥爭非常激烈。1898年6月11日，慈禧面告光緒：“前日御史楊深秀、學士徐致靖言國是未定，良是。今宜專講西學，明白宣示。”於是，光緒釋出了由翁同龢起草的《定國是詔》，把講求西學，變法自強，作為清王朝的國策，使維新運動取得了合法地位。但是，這次變法，涉及了清王朝的政治體制，而慈禧改革底線是祖宗之法不能變。隨著變法的深入，慈禧和維新派的分歧越來越大。特別是康有為建議的仿先朝開懋勤殿一事，選舉英才，並邀請東西洋專門政治家共議制度，將一切應革之事全盤籌算，然後施行，更是慈禧所不能接受。當光緒向慈禧提出這一請求的時候，“太后不答，神色異常。”從慈禧的表情，光緒感到變法已出現危機。為了使變法能進行下去，康有為、譚嗣同等密謀策劃，爭取正在天津小站練兵的袁世凱以所部新建陸軍入京，圍頤和園，逼迫慈禧退出政治舞臺。由於頑固派勢力強大，袁世凱又是一個投機分子，根本不可能站在維新派一邊。這場自上而下的改革失敗了。譚嗣同等6人被殺害，康有為、梁啟超逃亡國外，一些參與或支援變法的官員，受到了降級、革職、流放的處分。一切新政全被廢除。