1937年七七事變後，王耀武的五十一師（軍政部補充第一旅擴編）從漢中調往上海，參加著名的八·一三抗戰。
五十一師的作戰任務是，堅守在吳淞口附近以羅店為中心的陣地戰，阻止日軍從海上登陸，打破日軍從川沙登陸經羅店直趨嘉定，並切斷京滬線的企圖，因此羅店的得失關係整個戰局。
日軍發揮海陸空協同作戰的優勢，向羅店發動多次猛攻，均被五十一師官兵擊退。
王耀武還巧妙地運用夜戰，派出部隊強襲，先後擊斃日軍聯隊隊長竹田和炮兵聯隊隊長莫森，受到總部通報表揚，上海數家報紙如《申報》、《大公報》等均報道了五十一師戰績，還刊登了王耀武的照片。
上海抗戰進行3個月，雙方投入兵力數十萬人，戰役結局雖然以中國的軍隊撤退而告終，但也重創了日軍，同時挫傷了日軍當局制定的“速戰速決”滅亡中國的戰略計劃。
戰後將五十一師與五十八師合編成立七十四軍，以俞濟時為軍長，之後七十四軍成為國民黨抗日勁旅，王耀武成為七十四軍的一員主將。
1937年12月初，王耀武率五十一師參加南京保衛戰，奉南京衛戍司令長官唐生智的命令，負責淳化鎮、牛首山一帶的防禦。
此役從12月7日開始到13日結束，中國軍隊頑強地抵抗6天，終因武器懸殊而撤退。
由於戰役指揮的失誤，中國軍隊撤退時十分混亂。
王耀武率部隊殿後，維持秩序，但他到了長江岸邊已經無船過江。
正在非常緊急之時，軍長俞濟時派副官帶一隻小火輪來接，才得以脫險。
自此，他和俞濟時的關係成為生死之交。
五十一師官兵渡江到達浦口時僅剩4000餘人，損失過半，不久即調至湖北沙市休整，補充兵員。
臺兒莊會戰後，日本人為“報復”，同時試圖殲滅中國軍隊主力，而中國政府方面盲目樂觀，也集結主力在徐州，準備決戰。
結果日本人進行大迂迴，意圖一口鯨吞中國軍隊主力50萬人。
日本軍14師團也就是土肥原賢二的第十四師團殺入蘭封，中國軍隊則反包圍，試圖吞掉這個師團。
這個蘭封會戰，74軍參加了，但是沒什麼值得一提的。
此戰中國軍隊十餘師團吞不下土肥原師團，反而差點被日本人合圍，被蔣介石稱為“千古笑柄”。
但是接下來，就是74軍的成名之戰：萬家嶺戰役（1938年7月）。
此戰役應該算武漢會戰的前奏或者組成之一，日本人試圖逼近武漢，結果又一次自大，把106師團送進了包圍圈。
但是日本人的戰鬥力和裝備都強於中國軍隊，因此為了解救這個106師團，避免它成為第一個在中國戰場被全殲的師團，日本人也下了血本。
在其中，74軍先是以58師對抗106師團攻擊（這個不是王耀武的戰功，因為師長是馮聖法），全師打到只剩下500人，師長向軍長俞濟時求救，軍長手裡也沒人了，最後給自己留下一個班，把最後一個營派了上去。
這個營上去的時候，日本人已經衝入陣地，當即肉搏，再把日本人趕出去！被日本人打了，那就得打回來。
反擊的時候，主攻也還是74軍，這就是王耀武的51師了。
第一天攻擊，就讓日本人傷亡慘重，殘部死守張古山。
這個山山勢很險，中國軍隊屢攻不下。
俞濟時告訴王耀武：“張古山我不管了！反正兩天後，我要上張古山向薛嶽（戰役指揮官）報告戰況！”這個時候旅長張靈甫提議從絕壁上去。
這一提議得到認可，張率部殺上日軍陣地，奪取了張古山主陣地。
日本人一度反攻，張就在張古山率部血戰，第二次搶回陣地。
這一戰張靈甫部殺得屍山血海，一個團長重傷，一個代理團長陣亡，三個營長一死一重傷。
張自己腿部受傷。
這個傷一直沒有治好，因此張靈甫後來就有點瘸，人稱“張瘸子”，一直到他在孟良崮自殺。
這一戰，日本人承認的106師團死傷就有3000人以上。
中國軍方面，此一戰薛嶽成名，74軍成名，張靈甫也成名，被編成了話劇，以真名出現在劇中。
此戰後，王耀武成為74軍副軍長，依然兼任51師師長。
1939年6月，蔣介石親自召見這位黃埔三期的名將，提升他為74軍軍長（俞濟時升任第十集團軍副總司令）。
至此，抗日名將王耀武能夠完全指揮一軍，獨立完成戰術任務。
1939年9月，王耀武率七十四軍參加第一次長沙會戰，奉命攔截向長沙進犯的日軍106師團，激戰於贛北重鎮高安，王耀武運用反包圍的戰術，首先切斷敵之退路，以五十一師為主攻部隊，經過3天激戰，於9月22日收復高安城。
這一勝利有力地配合了長沙會戰的主戰場，為奪取整個會戰的勝利創造了條件。
第一次長沙會戰歷時1個月，日軍出動10萬人，並有海空軍配合，中國軍隊出動約20萬人，前後在3個戰場進行鏖戰。
由於中國軍隊同仇敵愾，英勇作戰，迫使日方返回原先陣地，取得武漢會戰後的第一次勝利.